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人类基因突变组

研究人类基因突变的性质,机制和后果。

dna分子的突变是生物学中绝对的基础过程。它发生在所有已知物种中,并用于在个体之间产生遗传变异,从而为分子进化提供燃料。

然而,在高等生物中,突变也是引起遗传疾病的原因。实际上,人类基因病理学和进化的突变可以被视为代表同一枚硬币的两个方面,因为经常与疾病有关的相同突变机制似乎也参与了促进进化改变。

与它们具有共同的潜在因果机制一致,在进化时间内在旁系同源和直系同源基因序列中出现的dna序列变化与那些与遗传性疾病和癌症相关的更近期的序列变化之间经常存在显着的平行性。

毫不奇怪,这种并行性也延伸到负责个体间(多态)变异的dna序列变化。解释是,虽然它们的背景完全不同,但是这些不同类型的突变中的许多突变是内源性的,并且经常由于特定dna序列或dna序列基序的固有可变性而出现。

为什么研究人类基因突变?

人类基因组的测序现在基本完成,其功能注释正在顺利进行。

然而,关于理解遗传性疾病和疾病易感性的病因,充分利用现在从多个基因组测序项目中出现的突变数据可能会受到我们对个体间,人口间和人际间的基本过程的忽视的阻碍。 - 物种遗传多样性(cooper等,2011)。

在人口水平上,这种理解被认为对于对具有遗传基础的疾病所观察到的流行率/发病率模式的任何有意义的解释是必不可少的。在家庭中,它是能够解释个体间变异如何产生以及变异表型表达如何与相同基因病变相关联的先决条件。

因此,对于在分子医学背景下有用的人类基因组序列数据,它们最终必须与负责人类遗传疾病的dna序列变体相关(cooper等人,2011)。为此,人类基因病理种系突变的荟萃分析应该有助于:

  1. 评估人类遗传性疾病的已知遗传变异谱
  2. 确定决定特定dna序列进行种系(和/或体细胞)突变的倾向的因素
  3. 突变筛选策略的优化
  4. 从突变基因型的知识中提高我们预测临床表型的能力
  5. 识别表现出不完全突变谱的疾病状态,促使寻找和检测与不同临床表型相关的新基因病变
  6. 推断其他更复杂的特征和疾病的遗传基础
  7. 改善我们对蛋白质水平的结构 - 功能关系的理解
  8. 遗传性疾病诱发机制与躯体疾病(癌症)的有意义比较
  9. 人类遗传病在其进化背景下的研究。

目标

我们希望我们的研究结果将:

  • 导致更好地理解特定类型基因损伤的突变机制,从而为与特定疾病和/或基因相关的突变光谱提供有意义的解释。
  • 有助于优化分子诊断医学中的突变检索策略,并作为突变光谱未知的基因中超可变位点的潜在位置的指导。
  • 允许制定一般的诱变规则,以促进基因和基因组进化的研究。
  • 通过考虑dna序列依赖性突变率,提高分子系统发育研究的准确性。
  • 导致进一步研究途径的发展,因为新思想不仅需要通过统计技术进行测试,还必须通过生化研究进行测试。

遗传性疾病中人类基因突变的性质和机制

引起疾病的突变

在人类基因组中发生了多种不同类型的致病突变,其中许多不同的机制负责它们的产生。这些类型的突变包括编码,调控和剪接相关的人类基因区域中的单碱基对取代,以及微缺失,微插入,重复,重复扩增,组合微插入/缺失('indels') ,反转,粗略删除和插入,以及复杂的重排。

分子遗传医学的一个主要目标是通过确定基因型来预测临床表型的性质。然而,这在医学遗传学中可行的程度非常依赖于疾病,基因和突变。

然而,人类基因突变的研究对于理解遗传性疾病的病理生理学,优化诊断测试以及指导新治疗方法的设计至关重要。

dna多态性

人类dna多态性已被证明在开发连锁图谱,绘制单基因和多基因复杂疾病,确定非整倍体和染色体异常的起源,区分基因诊断中的正常染色体和突变染色体,进行法医,亲子鉴定和移植研究方面非常有用,用于研究基因组的进化,某些恶性肿瘤中杂合性的丧失,单亲二体性的检测,某些肿瘤中基因组的不稳定性,基因组水平的重组,等位基因表达不平衡的研究以及基因组的单倍型图谱。

然而,在研究候选基因在特定疾病中的作用时,必须区分导致特定临床表型的病理突变和正常基因组的多态变体。

癌症突变的分子机制

种系和体细胞中的突变光谱

许多基因似乎在肿瘤发生过程中发生突变。这些基因包括致癌基因,肿瘤抑制基因,dna修复基因,细胞凋亡和细胞周期调控基因等。体细胞突变可能是微妙的(单碱基对取代)或粗略的(杂合性缺失,基因扩增,易位等)并且可能起作用要么改变基因产物的功能,要么增加,减少或消除肿瘤组织中这些基因的表达。

体细胞和种系突变之间的主要区别在于前者在有丝分裂期间发生,而后者通常是减数分裂。此外,虽然体细胞致癌基因损伤通过赋予受影响的细胞或组织生长优势而引起临床关注,但是引起遗传性疾病的种系基因突变通常通过赋予个体不利而通常通过单倍体不足而引起注意。

最后,虽然遗传性疾病通常意味着在特定基因座上仅存在一个或两个病理突变,但癌症通常以多种体细胞突变为特征,分散于全基因组,其中许多可能是后果而不是其原因。疾病。尽管存在这些基本差异,但涉及单碱基对取代,微缺失,微插入和粗基因重排的突变光谱通常似乎在种系和体细胞之间表现出某些相似性。

肿瘤抑制基因在种系和体细胞中的突变

癌症易感基因可以表现出体细胞或种系突变。然而,有一类癌症易感基因,广泛称为肿瘤抑制因子,由于它们在种系和体细胞中发生突变,为我们提供了理想的模型系统,用于研究两种细胞中相同基因的突变。谱系。

肿瘤抑制基因被定义为“维持癌症发展中功能丧失突变的基因”。它们参与多种不同细胞功能的调节,包括细胞周期检查点控制,dna损伤的检测和修复,蛋白质泛素化和降解,促有丝分裂信号传导,细胞规格,分化和迁移以及肿瘤血管生成。它们通常编码在细胞周期进程中具有调节作用的蛋白质(例如rb),但也可编码dna结合转录因子(例如p53)和细胞周期进程所需的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如p16)。

在遗传性癌症综合征中,需要肿瘤抑制等位基因的突变失活来改变细胞的表型。这个“两个命中假设”为机制理解肿瘤抑制基因突变提供了基础:一个肿瘤抑制基因等位基因中的第一个(遗传)突变,其后是剩余野生型等位基因的体细胞丢失,通过许多不同的突变机制。

虽然遗传性病变通常相当微妙,但第二次(体细胞)命中可能经常涉及整个基因的缺失丢失或甚至涉及的染色体的大部分。或者,在散发病例中,两种“命中”都可能构成体细胞突变:无论实际机制如何,最终结果都是相同的 - 两种基因拷贝的丢失或失活。

进化中突变的分子机制

人类基因病理学和进化中的突变代表同一枚硬币的两个方面,因为经常与疾病相关的诱变有关的相同机制似乎也参与了促进进化改变。

实际上,负责遗传疾病的种系突变的突变光谱,肿瘤发生的基础突变,多态性(中性或功能显着)和直系同源基因序列之间的差异表现出显着的相似性,这意味着它们可能经常具有共同的因果机制。

由于这些不同类型的突变具有多种统一特征,因此它们不应再被视为独特的实体,而应视为将群体遗传学和分子医学与分子进化联系起来的遗传变异连续体的一部分。

无论突变变化是有利的,不利的还是中性的,它们推定的潜在因果机制都可能非常相似。现在很清楚,基因在进化时期通常是一个动态的实体,而不是静态的。

实际上,在脊椎动物进化过程中,许多基因由于许多突变过程中的任何一个的作用而经历了大的重排,例如插入,倒位,复制,重复扩增,易位或缺失。事实证明,即使相对保守的基因也不一定总是通过单碱基对取代的缓慢增量过程而改变;相反,这些基因可以通过诸如基因转换的机制同时获得多个核苷酸取代。

在我们概念化进化过程的方式的核心是一个明显的二分法:一方面,序列守恒通常被认为意味着功能,另一方面,新功能的出现意味着变化。

因此,选择可以保守地起作用以保留结构或功能重要性的特征(消极或纯化选择)或起作用以便有利于赋予某些有利特征(正选择)的变化。然而,进化也可以以随机中立的方式进行,一些特征的采用不一定是因为有机体产生任何选择性优势,而是由于长期人口规模,结构或动态的变幻莫测。实际上,这些不同的机制同时在许多位置以不同的组合和排列方式起作用。

精选出版物

首席调查员

大卫库珀教授

大卫库珀教授

教授

电子邮件:
cooperdn@cardiff.ac.uk
电话:
+44 29207 44062

人类基因突变数据库(hgmd)代表了人类遗传性疾病潜在或相关的核基因中的种系突变的综合集合。

hgmd包括编码中的单碱基对取代(错义和无义),人类核基因的调控和剪接相关区域,微缺失和微插入,插入缺失,重复扩增,以及总基因损伤(缺失,插入和重复)和复杂的基因重排。

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这种独特的资源目前包含超过134,000个不同的种系突变和疾病相关/功能多态性,总共超过5,100个核基因(2012年12月,hgmd专业版),导致或与人类遗传性疾病相关。

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